王晓东团队发现雌激素诱导细胞凋亡的分子学机制及其生理学意义

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王晓东实验室过去几十年经常在研究细胞凋亡和细胞坏死的生物化学通路。2019年8月13日,大伙儿在Molecular Cell杂志发表了Estrogen-Related Hormones Induce Apoptosis by Stabilizing Schlafen-12 ProteinTurnover的长文,文章系统性地揭示了雌激素(E2)作为体内诱导激素诱导内源凋亡通路的分子学机制及其生理学意义。

1842年,德国科学家Karl Vogt在观察动物发育时首次描述了细胞凋亡的问题报告 报告 。1972年爱丁堡大学的John Kerr, Alastair Currie 和Andrew Wyllie三人在英国癌症杂志发表文章,完整篇 描述了自然细胞死亡的底部形态变化过程并推论是有有有四个 细胞内统一的生化过程而主导。大伙儿把类事于于死亡称为细胞凋亡(Apoptosis, 图1)。302年,诺贝尔医学奖授予Sydney Brenner, H. Robert Horvitz和John E. Sulston, 每项原并且奖励大伙儿通过线虫的研究鉴定出进化保守的参与调控细胞凋亡的基因。

图1. 细胞凋亡的底部形态

通过近几十年的科学研究,大伙儿现在知道细胞凋亡是受一系列基因控制的程序性的细胞死亡最好的措施,在机体正常的生长,发育(已知的例子有:a, 从蝌蚪到娃的变态发育(图2A);b, 昆虫的蜕变;c, 高等哺乳动物指间蹼的消失,如人体胚胎发育中,胚胎长到第5周时冒出扁盘状的肢体萌芽,手指和脚趾之间蹼的消失(图2B);d,  眼睛玻璃体和晶状体的细胞死亡,是眼睛对光通透性重要的一步)以及或多或少生理或病理条件下被激活。即使在心智心智成熟是什么 期的句子图片 的个体中,细胞凋亡也是必不可少的(比如a, 细胞数目和组织大小的控制(平均每个成年人每天损失30-700亿个细胞;b, 免疫细胞对有潜在危险细胞的清除;c, 赋予中枢神经系统可塑性)。细胞凋亡的底部形态是,细胞起泡,皱缩,核碎裂,染色质浓缩,染色体DNA片段化和全局mRNA衰变。最终细胞的内容物被细胞膜国际邮包成凋亡小体,凋亡小体被附进的巨噬细胞所吞噬,但会 细胞凋亡不要引起免疫反应。机体无时无刻不进行着细胞凋亡,并且该死亡通路被阻断则机体会指在病变,或多或少肿瘤的产生但会 并且正常凋亡的细胞无法死亡而过度增殖的结果。

图2. 细胞凋亡是自然生理过程https://slidesplayer.com/slide/11392996/

根据目前的研究结果细胞凋亡可分为两条通路:

1、细胞外凋亡通路(图3),该通路是由细胞外TNFα-TNFR (TNFα Receptor)等诱导凋亡的细胞介素所介导。如TNFα结合细胞膜上的受体TNFα Receptor,从而招募RIP1或TRADD,近一步结合FADD和Caspase8形成complex II (DISC,Death-Inducing Signaling Complex),使caspase8活化,进而活化其下游底物Caspase3,Caspase3的活化标志着细胞终以凋亡的形式死亡。

2,细胞内凋亡通路(图3)(也称线粒体凋亡通路),是受一类含有BH(Bcl-2 homology)底部形态域的蛋白所控制。Bax和Bak的寡聚化作用与线粒体的外模使线粒体的外模形成孔道,使细胞色素C释插进细胞浆中结合Apaf-1并进一步招募Caspase9,在ATP/dATP指在的条件形成凋亡复合物(Apoptosome)使Caspase9自切割活化,进一步激活其下游底物Caspase3。在正常细胞内Bax和Bak的寡聚化被抗凋亡蛋白Bcl-2, Bcl-XL和Mcl-1所抑制。

但内源凋亡通路有有有四个 重要的问题报告 报告 没有 回答,并且研究内源凋亡通路通常用癌症治疗的化学药物并且用UV照射的最好的措施激活该通路,没有 在体内指在诱导内源凋亡通路体的诱导剂是哪几个?怎么激活凋亡通路?

图3. 细胞凋亡通路https://www.creative-bioarray.com/cell-apoptosis-assays.htm

在最新的研究论文中,作者在研究卵巢衰老课题的过程中偶然发现雌激素在2.5-10 μM(远高于血液浓度)可不前要诱导HeLa细胞死亡,根据细胞死亡的底部形态可不前要判断为细胞凋亡。通过敲除外源细胞凋亡通路和内源凋亡通路的关键蛋白caspase8和caspase9得出,敲除caspsae9可不前要完整篇 阻断雌激素由于 的caspase3的活化,证明雌激素诱导的细胞死亡通过内源凋亡通路。但奇怪的是即使阻断内源凋亡通路也无法阻断雌激素诱导的细胞死亡,但可不前要改变细胞死亡的底部形态。但会 可不前要推测,在线粒体凋亡通路的上游指在控制该凋亡通路的关键步骤。

接着作者通过化合物和CRISPR全基因的筛选得出PDE3A (Phosphodiesterase 3)和SLFN12( Schlafen family member 12)是该凋亡通路的关键蛋白,敲除任何有有四个 基因可不前要完整篇 阻断雌激素诱导的细胞凋亡。并且证实雌激素结合PDE3A的酶活性底部形态域 (PDE3A是雌激素的在机体内的第5个受体,作者后续发现其它或多或少化合物也可不前要结合PDE3A并激活该细胞凋亡通路,但会 可不前要推测PDE3A的水解cAMP和gAMP酶的活性底部形态域像是有有四个 很大的‘口袋’,可不前要感知不同的化合物而激活该凋亡通路),推测结合雌激素后PDE3A的构象会指在改变,结合并稳定其下游底物SLFN12(在正常条件下SLFN12通过泛素通路被降解,在细胞内的水平很低,几乎检测只能)。

作者后续通过免疫共沉淀结合质谱技术发现E2-PDE3A-SLFN12复合物的下游底物是核糖体,后续的实验证实SLFN12结合在核糖体的RNA上。E2-PDE3A-SLFN12结合核糖体复合物后阻断了蛋白质的翻译,同去也阻断了SRP(Signal Recognition Particle)与核糖体的结合,并且核糖体前要SRP的协助不能转运到内质网的外模进一步合成细胞内的膜分泌蛋白,E2-PDE3A-SLFN12的结合使核糖体无法合成细胞内的膜蛋白,由于 Bcl-2和Mcl-1的蛋白水平降低使其无法抑制Bax和Bak的活性,Bax和Bak寡聚化作用与线粒体的外膜形成孔道使细胞色素C释插进细胞质中激活Caspase9,并进一步激活Caspase3,最终细胞以凋亡的形式死亡(图4)。并且E2-PDE3A-SLFN12复合物作用于核糖体抑制膜蛋白质的翻译,所以即使阻断线粒体凋亡通路也无法抑制细胞死亡。该论文第一次完整篇 的把内源凋亡诱导剂雌激素和联 物化学通路解析了出来。

并且的问题报告 报告 是雌激素诱导细胞凋亡的生理学意义是哪几个? 作者后续与Abcam合作开发出SLFN12的单克隆qq抗体,并且SLFN12只能在雌激素诱导的条件下不能被检测到,但会 可不前要作为雌激素诱导细胞凋亡通路的特异标志物。根据并且的研究结论,体内只能在有有四个 部位的雌激素可不前要达到诱导细胞凋亡的浓度,那但会 怀孕期的胎盘组织。胎盘组织雌激素的局部浓度最高可不前要达到12 μM,且根据并且的文献报道,胎盘的发育以及并且在侵染子宫内膜上皮的过程中前要激活细胞凋亡通路,但会 提示在胎盘的生长和发育过程中并且该细胞凋亡通路被活化。为了检测在人胎盘组织内雌激素诱导的凋亡算不算被激活,晓东实验室和广州妇女儿童医疗中心合作,由广州妇女儿童医疗中心提供人自然流产的胚胎样本,通过免疫组化实验证明,在流产的胎盘组织的多核滋养层细胞内检测到很强的SLFN12信号,且SLFN12信号与活化的Caspase3信号指在共定位。揭示雌激素诱导的细胞凋亡在人胎盘侵染和发育过程中起重要的作用。该通路算不算影响人胚胎的流产还需进一步的研究。

图4. 雌激素(E2)诱导细胞凋亡的模型

王晓东实验室的博后李典镕博士,北京生命科学研究所与中国农业大学联合培养的博士生陈洁是本文同去第一作者,王晓东实验室的博后艾有为博士在CRISPR全基因的筛选和雌激素结合PDE3A方面做出重要的工作。广州妇女儿童医疗中心的顾晓琼主任,李莉主任,车迪博士提供人子宫内膜和人胚胎组织,并帮助后期免疫组化实验结果的分析。该论文的或多或少作者还包括北京生命科学研究所姜招娣博士、李琳、陈涉博士、黄焕维博士、王家文博士、蔡涛博士、曹杨、齐湘兵博士。王晓东为本文的通讯作者。

关于细胞凋亡

细胞凋亡(apoptosis)指为维持内环境稳定,由基因控制的细胞自主的有序的死亡。

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